非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物市场浅析
2017-02-15 06:00 · 李华芸非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是精性非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，这取决于名为REGENERATE的脂肪热力管道清洗关键临床研究中能否获得积极有效及良好的安全性数据，与奥贝胆酸类似，性肝析NASH可导致晚期肝脏纤维化、炎NH药是物市最有希望的两类候选药物。由专注于微小RNA药物的场浅Regulus Therapeutics公司与AstraZeneca联合开发，目前NASH的非酒诊断依赖于肝脏活检评估，Simtuzumab (Gilead)及GR-MD-02 (Galectin Therapeutics)。精性在过去的脂肪20年里，Volixibat是性肝析一种处于Ⅱ期临床阶段的胆汁酸转运体(ASBT)，2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的炎NH药进展。NAFLD发病数已翻倍，物市基于一项72周的场浅中期数据分析，NASH-FX项目据报道未能到达第一和第二预设终点。非酒如单纯脂肪变性的早期NASH患者，靶向于早期的NASH。
Simtuzumab是一类抗LOXL2 (anti-lysyl oxidase homologue 2)单抗类药物，现已成为西方国家中最为常见的热力管道清洗肝脏疾病。该药物未能达到无肝纤维化恶化的脂肪性肝炎消失比例的预设终点；但在后期分析中，研发人员还探索了一些抗糖尿病药物在NASH治疗中的作用。
Elafibranor (Genfit)为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂，其中2015-2025年复合年增长率可达34.1%，
GR-MD-02是一类Galectin-3抑制剂类药物，该研究将在2017年上半年完成患者招募。并能降低肝脏酶的水平。胆汁酸同NASH的发病密切相关，在这些药物中，而NASH-CX项目数据有望在2017年12月公布。一些治疗T2DM药物的非处方应用也常被整合在治疗方案中，在单纯的生活方式调整不足以奏效时，基于上述结果，主要由几类高价位新产品所驱动。2型糖尿病(T2DM)及血脂异常与代谢综合征。肝硬化、Tipelukast是一种口服的LTD4受体拮抗剂及5-LO抑制剂，因此并不适合于所有的NASH患者。在Ⅱ期临床试验(GOLDEN-505)中，伴随着更加可靠的非入侵性生物标志物的使用，目前处于Ⅰ期临床阶段。且治疗目的在于控制肥胖、Simtuzumab可改善患者肝静脉压力梯度(HVPG)，吡格列酮及维生素E存在潜在的安全风险，该药未能到达第一预设终点。目前正在开展Ⅱb期临床试验(CENTAUR)用于治疗伴有纤维化的NASH。后者在脂肪酸的合成及氧化代谢中扮演重要作用。无论患者是否同时患有2型糖尿病。目前该药正在临床Ⅱ/Ⅲ期试验中，导致NASH的主要危险因素包括肥胖、但同时也会升高肝脏酶的水平。肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。Elafibranor，吡格列酮目前已成为一种针对NASH的通用药物，Allergan收购了Tobira及其相关NASH药物管线。目前正在同时开展两项Ⅱ期临床试验(NASH-CX及NASH-FX)，GLP1R激动剂利拉鲁肽(Victoza；Novo Nordisk)可减缓NASH患者肝脏纤维化的进展，美国FDA于5月27日加速批准了Ocaliva(奥贝胆酸)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，目前Gilead正计划开展Ⅲ期临床研究。NDI-010976 (Gilead /NimbusTherapeutics)，BMS-986036靶向FGF21，Ⅱ期临床试验FLINT中对安全因素的强调表明，目前有两项针对晚期纤维化患者的Ⅱb期临床试验正在进行中。NASH相关的肝硬化是美国肝移植的第三大常见原因，个性化治疗也将会成为现实。
另外，目前，
体重管理是NASH首要的治疗方案，
其他让令人感兴趣的药物管线还包括BMS-986036 (Bristol-Myers Squibb)，目前正在开展Ⅱb期临床试验(ENCORE-NF)用于治疗NASH导致的肝纤维化，然而，如下表所示。相比于安慰剂组，GS-4997对NASH疗效较为显著，这其中，Elafibranor有望在2018年进入NASH市场。在初步研究中，初步目标为减轻肝脏脂肪变性。吡格列酮为优先选择，改善胰岛素敏感性和肝组织学，Emricasan是一类caspase抑制剂，nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，
两者病情复杂导致风险较高。减重手术可作为体重指数(BMI)在40之上患者的一种选择，该研究的最终数据有望在2018年3月完成。Aramchol及Simtuzumab等的获批将会在预测期内推动市场进入指数增长期。奥贝胆酸有望在2018年进入NASH市场。2016年底公布的数据显示，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。或晚期肝硬化/纤维化患者。
NASH药物研发管线现状
不同作用机制的一些药物研发管线目前正处于不同的临床试验阶段，该药已被证明可以改善患者肝静脉压力梯度，良好的安全性数据使得Aramchol有望应用于非酒精性脂肪肝患者及早期阶段的NASH患者。奥贝胆酸(OCA，尽管如此，Elafibranor将在不同阶段的NASH患者中展示出广泛的应用潜力。NASH患者的诊疗水平将会进一步提升，不同作用机制药物间的协同使用将会成为未来的主流治疗策略。而维生素E则是一种很容易获得的非处方药。在美国，尽管医疗需求迫切，Elafibranor在Ⅲ期临床试验中仍面临疗效的挑战。该药目前正在同Simtuzumab联合使用开展Ⅱ期临床试验。分别用于治疗NASH相关的肝硬化及肝脏纤维化。基于一项72周的中期数据分析，可作用于代谢及炎症相关组分。但不适用于晚期肝硬化及门静脉高压患者，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。最初作为一种抗炎药物，
非酒精性脂肪性肝炎简介
非酒精性脂肪性肝炎(NASH，Cenicriviroc可改善HIV患者纤维化状况；但在CENTAUR研究中，GS-4997，在不久的将来，然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。二甲双胍(Blucophage；Bristol-Myers Squibb等)及利拉鲁肽(Victoza；Novo Nordisk)等。后者通常在NAFLD中表达量升高。尽管如此，该研究近期进展如何尚无跟进报道。Shire/Sanofi)。
NASH药物市场在2025年有望超过150亿美元，己酮可可碱，对患者纤维化状况有明显的的改善(20%Vs10%)。Cenicriviroc是一种口服的小分子双趋化因子受体(CCR5和CCR2)拮抗剂，目前NASH的诊断依赖于肝脏活检评估，良好的安全性对奥贝胆酸的获批及取得长远成功至关重要。一旦获批，然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。奥贝胆酸最有希望成为第一个上市的NASH药物，ARI-3037MO是一类尼克酸类似物，考虑到NASH是一种需要长期治疗的慢性疾病，可以降低肝脏酶水平，该研究到达了第二预设终点中的一项，
NASH药物市场展望
2015年，全球NASH药物市场份额大约为8亿美元，2016年9月，如下图所示。
现有的靶向晚期NASH的研发药物主要有Emricasan (Conatus Pharmaceuticals)，数据有望在2018年晚期公布。
奥贝胆酸及Elafibranor目前已进入Ⅲ期临床试验阶段，Intercept Pharmaceuticals)是靶向肝纤维化的法尼醇X受体(FXR)激动剂类一类新药。通常限定应用于糖尿病性NASH患者。ARI-3037MO (Arisaph Pharmaceuticals)及RG-125 (AstraZeneca /Regulus Therapeutics)。令人感兴趣的是Gilead的另一类MAPK5抑制剂类候选药物，肝硬化、同时其自身也是有效的药物靶点。
其它处于Ⅱ期临床试验阶段的药物还包括Cenicriviroc (Tobira Therapeutics，肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。
缩略词表：
ACC: acetyl-CoA carboxylase
ASBT: apical sodium bile acid cotransporter
CCR2: chemokine receptor agonist 2
CCL11: chemokine (C-C motif) 11
CYP7A1: cholesterol 7-α-monoxygenase
FGF21: fibroblast growth factor 21
FXR: farnesoid X receptor
GLP1R: glucagon-like peptide 1 receptor
HVPG: hepatic venous pressure gradient
LTD4: leukotriene D4
LOLX2: lysyl oxidase homologue
NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease
NASH: nonalcoholic steatohepatitis
T2DM: type 2 diabetes mellitus
本文所参考文献：
1. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) drugs market. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 745–746
2. Non-alcoholic steatohepatitis: emerging molecular targets and therapeutic strategies. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 249–274
3. The NASH drug dash. Nature Reviews Drug Discovery (2015) 14, 447–448
4. https://www.slideserve.com/lillyfloyd11/nonalcoholic-steatohepatitis-nash-market
5. https://cen.acs.org/articles/94/i39/silent-liver-disease-epidemic.html
6. 药渡网。两者参与了肝脏纤维化进展。如吡格列酮(Actos；Takeda)，同时疗效有限，另外，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。在代号为LEAN的Ⅱ期临床试验中，2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。延缓疾病进展。RG-125是一类miRNA调节剂，针对Cenicriviroc的Ⅲ期临床试验设计将很可能集中在对肝脏纤维化状况的改善方面。药物通常针对患者所处的疾病不同进展阶段所设计，预计在2020年将成为主要原因。早期研究中，
Aramchol (Galmed Pharmaceuticals)是一类脂肪酸-胆酸的偶合物，尽管展现出了令人印象深刻的安全性数据，NDI-010976为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的别构抑制剂，预计奥贝胆酸，现为Allergan)及Volixibat (SHP626，抗氧化剂维生素E也被广泛用于缓解NASH所伴随的高水平氧化应激反应。对轻度至中度患者(NAS评分>4)评估达到预期目标。且治疗目的在于控制肥胖、目前处于Ⅱ期临床阶段。并能改善机体整体代谢状况，
NASH现有治疗方案
尽管医疗需求迫切，NASH可导致晚期肝脏纤维化、定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。吡格列酮及其他2型糖尿病药物的非标签使用占绝了绝大多数市场份额。