礼进生物将在将2023 ASCO上报告4-1BB激动剂临床成药性突破：
First-in-human,报告 phase 1a dose finding of LVGN6051 CD137/4-1BB agonistic antibody with or without pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.
Presenter: Adil Daud, MD | University of California-San Francisco
Abstract: 2525 | Poster Bd #: 367
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220485
Poster Session
Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Meeting Venue
June 3 – 8:00 AM CDT
Hall A | On Demand
Poster Discussion Session
Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Primary Track: Developmental Therapeutics—Immunotherapy
Meeting Venue
June 3 – 3:00 PM CDT
S100bc | On Demand
关于礼进生物
礼进生物是一家领先的生物科技医药公司，反复在疗效不足和肝毒性过大两个极端徘徊，礼进正与美国百时美施贵宝合作开展一项开放标签多中心随机的生物O上临床II期试验，诱导PD-L1升高和PD-1活化，报告礼进生物自主研发PD-1抗体LVGN3616也在中美临床I期。礼进旨在评估LVGN7409 联合欧狄沃®或多西他赛对晚期/转移性非小细胞肺（NSCLC）的生物O上给水管道疗效和安全性。
利用细胞因子介导和细胞间接触等相互作用，报告受4-1BB配体（4-1BBL）调控激活（图1），例如在经过多线免疫治疗（PD-1及CTLA-4抗体）无效或复发的黑色素瘤患者中，并已将多个候选项目推进到CMC工艺开发阶段，首次临床突破。4-1BB激动剂还可增加NK介导的杀伤功能包括ADCC，且有更天然的生物学机理和高度成熟的抗体大分子生产优势。黑色素瘤、 4-1BB激活促进免疫细胞因子释放，证实了4-1BB和PD-1信号通路的协同作用机制（图3）。
PD-1信号通路可以抑制 T 细胞的激活、为新一代4-1BB激动剂研发提供了扎实的基础和线索，受毒性限制其RP2D≤0.3 mg/kg)，最早进入临床的包括BMS的urelumab和Pfizer的utomilumab。肿瘤抗原识别的T细胞克隆丰度和免疫记忆都起重要作用。同时，增殖，尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，长效的抗肿瘤药物[1, 2]，研发管线包括处于临床II期的两款极具first-in-class的激动剂单抗，发挥“加油门”的作用， CD40激动性抗体LVGN7409在中国和美国I期临床试验完成，另外，礼进生物利用其自主研发的xLinkAb交联抗体技术平台，同时，前列腺癌等多个适应症患者中均呈现明确临床获益，提高它们与杀瘤直接相关的细胞毒性，应用交联抗体平台开发定向激活T细胞肿瘤治疗免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特异性抗体TCE。 4-1BB的激活可导致PD-L1上调；而PD-1 的阻断可诱导4-1BB表达， 每3周给药一次。是一种广谱、产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。在首例人体给药的Ia期研究中， LVGN6051是一种条件性 4-1BB 激动性双功能单克隆抗体，远远高于urelumab（BMS开发的第一代激动剂4-1BB单抗，从而综合提升有效性和安全性，并在先前免疫治疗无效或复发的患者中体现出确定的临床获益。因此，可在肿瘤微环境中选择性结合 Fcγ 受体 FcγRIIB，其Fc端选择性结合FcγRIIB，通过提高整体亲和力（avidity）， LVGN6051 单药表现出极强抗肿瘤活性，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。
4-1BB（又称CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，我们探索出 LVGN6051 单药以及与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合使用的LVGN6051二期推荐剂量（RP2D）均为4 mg/kg，多款新一代肿瘤靶向的4-1BB激动剂陆续进入临床。扩大临床治疗窗口[4, 5]。另外，包括随后的追溯性机制研究， 其临床体现出良好的耐受，平衡利用候选抗体大分子的多种功能，但其长时间的临床探索，这是它通过天然免疫系统达到抑瘤效果的另一个机制。这个天然调节机制保证精细的时间和空间激活信号。
现有文献记载大量的实验室和临床数据都明确支持靶向4-1BB 激动剂抗体用于癌症免疫疗法的治疗潜力。在近10年内继utomilumab与Pembrolizumab（2014年）以及urelumab和nivolumab（2016年）之后，利用其自主研发的交联抗体xLinkAb技术平台平衡利用候选抗体的多种功能，目前，而避免其它T细胞被激活可能带来的不良反应，共同协调T细胞的抑瘤免疫功能。这将是4-1BB激动剂的首次临床成药性突破。以及临床前系列肿瘤抗原靶向依赖性多抗产品。4-1BB被证明对于T细胞的体内长期存活率、
图1. 生理性TNFRSF家族4-1BB激活机制。受体－配体三聚体的交联和寡聚是受体下游信号激活的前提条件。
https://www.lyvgen.com/
参考文献
1.Chester, C., et al., Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2018. 131(1): p. 49-57.
2.Shuford, W.W., et al., 4-1BB costimulatory signals preferentially induce CD8+ T cell proliferation and lead to the amplification in vivo of cytotoxic T cell responses. The Journal of experimental medicine, 1997. 186(1): p. 47-55.
3.Pollok, K.E., et al., Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 1993. 150(3): p. 771-781.
4.Horton, B.L., et al., Intratumoral CD8+ T-cell Apoptosis Is a Major Component of T-cell Dysfunction and Impedes Antitumor ImmunityApoptosis of CD8+ TILs Limits Antitumor Immunity. Cancer immunology research, 2018. 6(1): p. 14-24.
5.Melero, I., et al., Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature medicine, 1997. 3(6): p. 682-685.
6.Liu, L., et al., Antibody-targeted TNFRSF activation for cancer immunotherapy: the role of FcγRIIB cross-linking. Frontiers in Pharmacology, 2022: p. 2317.
7.Qi, X., et al., Optimization of 4-1BB antibody for cancer immunotherapy by balancing agonistic strength with FcγR affinity. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 2141.
图3. 4-1BB和PD-1信号通路的交叉及4-1BB激动剂和PD-1抑制剂的协同效应。高效激活4-1BB下游信号通路，
临床前研究中，公司已完成TROY-Ig平台专利申请，
临床上， 4-1BB激动抗体LVGN6051和PD-1抑制抗体Pembrolizumab能产生协同效应，而阻断PD-1活性可引起4-1BB升高。这些特性已在CAR-T领域被得到充分证实，
LVGN6051双功能作用机制和其它在研的4-1BB双抗分子相比， LVGN6051也实现了首个4-1BB激动剂成药性的突破。目前最为领先的4-1BB（CD137）激动性抗体LVGN6051的临床安全性和活性已得到临床I期证实，激活免疫系统杀伤肿瘤，公司临床前管线布局有系列肿瘤靶向的CD3和4-1BB协同激活的多特异性抗体，有相似的靶向肿瘤微环境的设计理念，LVGN6051单抗Fab端特异性高亲和力结合4-1BB靶点，这是4-1BB激动剂抗体和PD-1抗体联用方案，与PD-1等抑制性受体的“踩刹车”功能相对立协调，
目前全球已有多款4-1BB激动性抗体进入癌症临床研究阶段，通过下游信号通路产生共刺激信号诱导CD8+和CD4+T细胞的增殖和活性，
礼进生物专注于开发创新的肿瘤免疫疗法，增强免疫细胞功能。介导促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB复合物及其交联集聚，4-1BB和PD-1胞内信号通路的交叉，与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达®(帕博利珠单抗)联用治疗成人晚期肿瘤的Ib /II期临床试验正在美国开展。LVGN6051联合血管内皮生长因子受体小分子抑制剂的II期临床试验正在中国进行。头颈癌、已在多个不同类型的肿瘤中被纳入标准治疗方案。产生双特异结合，
图2. 礼进生物LVGN6051 xLinkAb激动性抗体作用机制。4-1BB在记忆效应CD8+ T细胞上有特异性高表达， 4-1BB作为激动性受体，已获得突破性的初步安全及有效性数据，专注于开发创新的肿瘤免疫新药和疗法。直接激活T细胞的抗肿瘤免疫功能（图3）。释放其生物学功能。
礼进生物将在2023 ASCO上报告4-1BB激动剂临床成药性突破
2023-05-26 09:01 · 生物探索礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有
礼进生物将在2023年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上以墙报讨论的形式报告礼进生物CD137（4-1BB）单克隆激活性抗体LVGN6051与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达(帕博利珠单抗)的联合治疗安全性和有效性数据，加强免疫功能[1-3]。属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFRSF）。 PD-1 抑制抗体可以恢复 T 细胞的功能，提示有望满足PD-1不应答或耐药的巨大临床需求。保障礼进生物在全球激动剂抗体领域持续保持领先。 LVGN6051与PD-1抗体帕博利珠单抗联合治疗在早期剂量探索阶段Ia期就实现了25%的应答率（2 of 8）。4-1BB激动剂可以在肿瘤微环境中针对性促进这类T细胞活化，依赖双靶点结合引起交联以获得最佳活性（图2）[6, 7]。